8-羥基喹啉的透皮貼劑開發：促進藥物滲透的化學增強劑

一、透皮遞送挑戰

8-羥基喹啉（8-HQ）是一種脂溶性雜環化合物（Log P=2.8），兼具抗菌、抗炎及金屬離子螯合特性，在皮膚感染、色素沉著等疾病中展現處理潛力，但其透皮遞送面臨三重障礙：

皮膚屏障阻抗：角質層脂質雙分子層對8-羥基喹啉的擴散系數僅為 1.2×10⁻⁷ cm²/s，遠低于理想透皮藥物（＞10⁻⁶ cm²/s）；

藥物自身特性限制：8-羥基喹啉的熔點182-184℃，高熔點導致分子動能低，難以突破角質層排列緊密的蛋白-脂質網絡；

皮膚代謝滅活：8-羥基喹啉進入活表皮后易被細胞色素 P450 酶系氧化（半衰期約 3.5 小時），降低有效藥物濃度。

二、化學增強劑的作用機制與分類

1. 脂質紊亂型增強劑：破壞角質層結構

脂肪酸與醇類衍生物

油酸（OA）：通過插入角質層脂質鏈間，使相變溫度從 42℃降至 35℃，脂質流動性提高 40%，8-羥基喹啉透皮速率提升 2.3 倍。其作用機制為：

油酸羧基與角質層游離脂肪酸形成氫鍵，破壞脂質有序排列；

碳鏈與8-羥基喹啉疏水基團協同插入脂質雙分子層，形成 “孔隙”（直徑約 2-5nm）；

月桂氮䓬酮（Azone）：與油酸聯用可產生協同效應 ——Azone 通過 “卷曲效應” 使脂質層形成非雙分子層結構，油酸進一步擴大孔隙，聯合使用時8-羥基喹啉滲透系數達 6.8×10⁻⁷ cm²/s（單用藥酸為 3.1×10⁻⁷ cm²/s）；

表面活性劑

十二烷基硫酸鈉（SDS）通過膠束增溶作用溶解角質層蛋白與脂質：

臨界膠束濃度（CMC）以上時，SDS 膠束包裹8-羥基喹啉形成復合物，表觀溶解度從 0.8mg/ml 提升至 5.6mg/ml；

陰離子基團與角質層蛋白正電荷結合，破壞蛋白二級結構（α- 螺旋減少 25%），增加通道開放性。

2. 水合作用增強劑：調控皮膚水合狀態

多元醇類

丙二醇（PG）通過三重機制促進滲透：

與水分子形成氫鍵，提升角質層水合度（從 15% 增至 30%），使蛋白纖維膨脹間距從 1.5nm 增至 2.8nm；

作為共溶劑降低8-羥基喹啉油水分配系數（Log P 從 2.8 降至 2.1），優化跨膜分配平衡；

抑制皮膚酯酶活性（抑制率 40%），減少 8-HQ 代謝；

氨基酸衍生物

N - 甲基 - 2 - 吡咯烷酮（NMP）與 PG 按 1:2 比例復配時，可使8-羥基喹啉經皮滲透量在 12 小時內達 18.7μg/cm²（單用 PG 為 11.2μg/cm²），其原因在于 NMP 的酰胺基團與角質層角蛋白形成氫鍵，打開 “水通道蛋白 - 3”（AQP-3）通道，水合速率提升 50%。

3. 酶抑制劑：阻斷皮膚代謝路徑

β- 萘黃酮（BNF）：作為 CYP1A1 酶特異性抑制劑，可使8-羥基喹啉在表皮的代謝率降低 62%。在離體豬皮實驗中，含 0.5% BNF 的貼劑使8-羥基喹啉皮膚滯留量從 2.3μg/cm² 增至 5.8μg/cm²，有效作用時間延長至 24 小時；

二乙基馬來酸（DEM）：抑制谷胱甘肽 S - 轉移酶（GST）活性，減少8-羥基喹啉與谷胱甘肽的結合失活。當 DEM 濃度為 1% 時，它在皮膚中的原型藥物比例從 58% 升至 89%。

三、透皮貼劑配方設計與優化

1. 增強劑協同體系構建

三元復合體系案例

組成：油酸（3%）+ 丙二醇（10%）+BNF（0.3%）；

作用機制：

油酸破壞脂質結構，丙二醇提升水合度，形成 “脂質 - 水合雙重通道”；

BNF 抑制代謝，使皮膚內藥物濃度 - 時間曲線下面積（AUC）從 12.5μg・h/cm² 增至 28.3μg・h/cm²；

工藝要點：將油酸與 BNF 溶于乙醇 - 乙酸乙酯混合溶劑（體積比 3:1），與丙二醇水溶液通過乳化法制備微乳（粒徑 100-150nm），再載入壓敏膠基質（聚異丁烯 PIB: 液體石蠟 = 7:3）。

2. pH 調控與離子對技術

8-羥基喹啉的 pKa 為 4.9，在 pH 5.5 緩沖體系中解離度約 10%，此時透皮速率很高（比 pH 7.4 時高 1.8 倍）。通過添加檸檬酸 - 磷酸氫二鈉緩沖對（pH 5.5±0.2），可優化分子解離狀態；

與有機胺形成離子對：8-羥基喹啉與三乙醇胺（TEA）按 1:1.2 摩爾比形成離子對，水溶性從 0.8mg/ml 增至 4.2mg/ml，同時離子對通過 “離子通道”（角質層蛋白電荷位點）滲透，滲透系數提升 35%。

3. 納米載體負載增強滲透

固體脂質納米粒（SLN）

制備：硬脂酸 - 卵磷脂（質量比 4:1）為載體，包載8-羥基喹啉后粒徑控制在 80-100nm；

優勢：

納米粒通過 “變形穿透” 機制（粒徑壓縮至原尺寸 60%）穿過角質層細胞間隙；

脂質載體與角質層脂質融合，形成藥物釋放儲庫，24 小時累計釋放率達 85%（游離藥物為 52%）；

微針輔助遞送

固體微針（針尖長度 500μm）預處理皮膚后，貼劑中添加 0.5% 透明質酸酶（HAase），可降解微針穿刺處的透明質酸基質，使8-羥基喹啉滲透量在 6 小時內達 25.6μg/cm²（無 HAase 時為 13.7μg/cm²）。

四、安全性評價與臨床轉化挑戰

1. 增強劑的皮膚毒性閾值

油酸濃度超過 5% 時，皮膚刺激性評分（Draize 評分）從 0.5 升至 2.3（滿分 10），表現為輕微紅斑；

SDS 濃度＞1% 時，可導致角質層蛋白變性，經皮水分丟失量（TEWL）從 12g/m²・h 增至 28g/m²・h，需通過添加 1% 甘油緩解脫水；

優化策略：采用 “梯度濃度設計”—— 貼劑背襯層含高濃度增強劑（油酸 5%），接觸皮膚層濃度降至 3%，通過濃度差驅動滲透，同時降低刺激性。

2. 臨床轉化的關鍵障礙

個體差異：不同受試者角質層脂質組成差異導致增強劑效果波動（滲透速率變異系數 CV 達 45%），需通過基因檢測篩選 CYP 酶活性低、角質層脂質流動性差的人群；

長期給藥安全性：連續貼敷 7 天以上時，增強劑可能導致皮膚屏障功能可逆性損傷（屏障修復周期約 3-5 天），需設計 “給藥 - 間隔” 循環方案（如貼敷 3 天，停藥 1 天）；

產業化挑戰：含酶抑制劑的貼劑需在 2-8℃冷鏈儲存（BNF 半衰期在 25℃時僅 6 個月），生產成本較普通貼劑增加 30%-40%。

五、前沿技術：智能響應型增強體系

溫度敏感型增強劑

聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）與油酸共聚形成溫敏聚合物，當皮膚溫度從 25℃升至 32℃時，聚合物從疏水態轉為親水態，釋放油酸破壞脂質結構，實現 “體溫觸發式滲透”，8-羥基喹啉滲透速率在體溫下提升 2.1 倍；

pH 響應型離子對

設計8-羥基喹啉與 2 - 氨基丁酸的 pH 敏感型離子對，在正常皮膚 pH（5.5）下以分子態存在，滲透效率低；當到達炎癥部位（pH 7.2）時，離子對解離釋放游離藥物，滲透速率增加 3.8 倍，實現病灶靶向遞送；

超聲-化學增強聯合系統

貼劑中嵌入微泡增強劑（全氟丙烷微球），外用低頻超聲（1MHz，0.5W/cm²）時，微泡空化效應打開角質層瞬時通道（直徑 50-100nm），同時超聲機械能促進增強劑與脂質的相互作用，使8-羥基喹啉滲透量達單純化學增強的 2.5 倍。

8-羥基喹啉透皮貼劑的開發需在滲透效率與皮膚安全性間尋找平衡，通過化學增強劑的機制創新、配方協同及智能響應設計，不僅能突破皮膚屏障限制，更為脂溶性藥物的透皮遞送提供了普適性技術路徑。未來結合微納載藥系統與個性化給藥策略，有望推動該類貼劑從實驗室走向臨床處理的實際應用。

本文來源于黃驊市信諾立興精細化工股份有限公司官網 http://www.yuyejie.com/